• 2009-09-20

    熊去氧胆酸(优思弗)的作用机制 - [药物相关]

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    已知UDCA有四种基本作用机制:

    (1)UDCA替换/清除内源性胆酸:连续口服UDCA(剂量为13-15mg/kg/d),结合的UDCA成为血清中主要的胆酸(占血清总胆酸的60%),肝组织(30%),胆汁中(30%~40%),进而替换/清除亲水性强的内源性毒性胆酸。所以,UDCA治疗时,肝脏和外周组织暴露于低浓度的内源性胆酸,而UDCA浓度增加;

    (2)对肝细胞及胆管上皮细胞的保护作用:亲水性胆酸UDCA可防止其他滞留在胆汁中亲水性更强的胆酸导致的肝细胞及胆管上皮细胞的坏死及凋亡。这些保护作用似乎由UDCA的直接膜稳定作用和抗凋亡作用而介导;

    (3)免疫调节作用:UDCA治疗可降低PBC、PSC患者门脉周围肝细胞异常的MHC I类分子的表达,可能与UDCA的抗炎作用有关,然而MHC II类分子的表达在PBC患者的胆管上皮细胞无改变。对于MHC I类分子的作用可能降低胆汁郁积肝损伤,而非UDCA的直接免疫调节作用。UDCA可能也有直接的免疫抑制作用,通过免疫活性细胞调节免疫球蛋白和细胞因子的产生。已经证实UDCA可活化糖皮质激素受体,可能通过激活蛋白激酶C,并且UDCA体内外可抑制内皮型一氧化氮合酶的诱导,可能与其抗炎和细胞保护作用有关。临床上,UDCA治疗可降低血清IG M、线粒体抗体及抗丙酮酸脱氢酶抗体的水平;

    (4)刺激肝细胞及胆管上皮细胞分泌胆汁:UDCA治疗胆汁郁积性肝脏疾病的有效作用可能与UDCA改善胆汁郁积性患者滞留在肝脏和体循环中的毒性胆汁酸的代谢有关。UDCA可重新构建肝胆分泌功能,并且通过刺激囊状细胞外排作用、刺激运输泵基因表达、通过肝胆分流和其他机制刺激胆管碳酸氢盐分泌等途径拮抗胆汁郁积。


    熊去氧胆酸的作用机制


    1.主要作用:(1)替代肠肝循环中的内源性(疏水性)胆盐(竞争性抑制内源性胆盐的肠吸收);(2)竞争受体(在毒性胆盐引起细胞损害的细胞器部位);


    2.主要效果:

    (1)提高肝脏的排泌功能;

    (2)细胞保护作用,阻止胆酸诱导的细胞溶解和凋亡;

    (3)膜保护作用,防止胆酸诱导的膜损伤(线粒体、基底膜和胆小管膜);

    (4)抗氧化作用;

    (5)免疫调节作用;


    3.继发性效果:

    (1)减轻胆汁郁积;

    (2)改善肝功能和组织形态改变


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