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三，沙坦类 血管紧张素Ⅱ (Ａｎｇ)受体 (ＡＴ)拮抗剂

抗高血压新药—沙坦类药物 
 

　　血管紧张素Ⅱ (Ａｎｇ)受体 (ＡＴ)拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂 (ＡＣＥＩ)后 ,又一类新型降压药。ＡＴ拮抗剂具有高效、长效、安全、可以口服、耐受性好等特点 ,并避免了非选择性ＡＣＥＩ类药物引起咳嗽的不良反应。因ＡＴ拮抗剂药物都以“Ｓａｒｔａｎ”结尾 ,因此 ,人们又将其通称为沙坦类药物。目前在我国上市的沙坦类药物主要有 :

　　氯沙坦 (Ｌｏｓａｒｔａｎ) ,为 19 9 4年第一个获得批准用于临床的非肽类ＡＴ拮抗剂 ,口服有效。经首过代谢形成的活性羧酸代谢物Ｅ -3174,较母体具更高的药物活性。Ｔ1/2分别为 1.5～ 2.5小时 ,及 3～ 5小时。氯沙坦 100毫克可使外源性Ａｎｇ所引起的升压作用被抑制 9 5% ,作用维持 24小时。临床上给予氯沙坦 50～ 100毫克 /日 ,用于轻、中度高血压患者是非常有效的 ,本品不良反应少。

　　伊白沙坦 (Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ) ,本品口服迅速吸收 ,不受食物影响 ,生物利用度高 60～ 80% ,口服 1次即可。肾功能损害及轻至中度肝损害对其无影响 ,此类患者无需调整剂量。

　　缬沙坦 (Ｖａｌｓａｒｔａｎ) ,本品为非杂环ＡＴ拮抗剂 ,口服吸收迅速 ,每日 80～ 160毫克 ,一天一次 ,可控制血压 24小时以上 ,生物利用度 23%。本品可抑制心肌细胞增生 ,延迟或逆转心肌肥厚 ,还有改善肾血流动力学作用 ,降低肾血管阻力 ,选择性扩张肾小动脉 ,降低肾小球内压力 ,减少蛋白尿 ,增加肾小球滤过率 ,保护肾脏而延缓慢性肾功能不全的进程。

　　他索沙坦 (Ｔａｓｏｓａｒｔａｎ) ,本品能特异性地与ＡＴ1结合。其亲和力是氯沙坦的 3倍 ,降压作用是氯沙坦的 10倍。口服 50～ 200毫克/日 ,降压效果可维持 24小时。

　　沙坦类药物的临床应用 :抗高血压ＡＴ拮抗剂的第一适应证是高血压 ,通常能保持 24小时平稳降压。最大降压效果出现在治疗 3～ 6周。沙坦类药物的作用强度顺序为 ,他索沙坦 >氯沙坦 >伊白沙坦 >缬沙坦。单独用于中度高血压可使 40%～ 50%的患者病情得到有效控制 ,与低剂量的噻嗪类利尿剂合用则可使 60%～ 70%的患者血压降低 ,与ＡＣＥＩ类药物合用可增加作用强度和安全性。

　　治疗心衰和冠心病大量临床试验证明 ,ＡＴ拮抗剂可降低充血性心衰的发生率和死亡率 ,是治疗心衰的首选药。沙坦类药具有扩张血管作用 ,降低心脏的前后负荷 ,使舒张期心脏壁的张力下降 ,降低心肌耗氧量 ,从而使心功能进一步改善 ,因此 ,对充血性心衰有效。

　　治疗肾衰与ＡＣＥＩ抑制作用类似 ,沙坦类药物可以扩张肾小动脉 ,降低肾小球内压力 ,增加肾血流量和肾小球滤过率 ,使尿量和钠、钾排出量均增加 ,从而防治肾小球硬化 ,特别是在肾脏进行性损伤的后期治疗比ＡＣＥＩ显示更好的保护作用 ,可作为慢性肾衰竭 (ＣＲＦ)患者的首选药物。

　　治疗高血压的目的不仅在于降低血压本身 ,还在于保护靶器官不受损害 ,全面降低心血管病的发病率和死亡率。沙坦类药物可有效降低血压 ,降低尿蛋白 ,具有靶器官保护作用 ,并具有预防各种心血管并发症的潜在作用 ,尤其适用于对ＡＣＥＩ不能耐受的患者 ,且不良反应发生率低 ,具有较大临床应用价值和开发价值。

沙坦类药物是抗高血压一线治疗用药，

具有全新的降压机理，降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好。目前有研究机构正在开展治疗糖尿病和心衰的临床研究，试图增加更多新的适应症，以获取更大的效益。
    AngⅡ受体有四种亚型，即AT1、AT2、AT3和AT4。在人体心血管、肾上腺皮质和肾脏中，AT1受体占绝对优势，目前用于临床治疗的药物是具有选择性的AT1受体抑制剂。
    近年来，由于分子生物学、生物化学研究技术的发展，AngⅡ受体抑制剂的研究进展迅速，并有了重大的突破。目前临床使用的AngⅡ受体抑制剂为非肽类药物，依据结构可分为三类：
A、联苯四氮唑类：氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦。
B、非联苯四氮唑类：依普沙坦、替米沙坦。
C、非杂环类：缬沙坦。
    到2000年底，相继有8个单方制剂和3个复方制剂经美国FDA批准上市。2001年全球沙坦类药物的总销售额为56亿美元，氯沙坦钾、缬沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦进入了最畅销的200种处方药行列，销售额合计为47.37亿美元。在国外有10多个研发厂家展开激烈竞争。据IMS预测，2004年，沙坦类药物将占欧洲抗高血压市场销售额的19.5％左右。
    除上述药物外，日本三共公司的olmesartan(Medoｘomil/CS－866)目前正处于市场开发阶段，2000年向德国和美国提出申请后获准上市。随着新化合物的不断问世，及各沙坦类药物与氢氯噻嗪联合应用的推广，未来沙坦类药物的市场将会有较理想的发展前景。
▲ 氯沙坦钾(Losartan ；Cozaar；科素亚)　
    氯沙坦钾是由默克公司开发的第一代口服非肽类血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，在全球沙坦类药物中名列榜首。1994年6月首先在瑞典上市，现已在全球75个国家作为临床治疗药物广泛应用。该品的专利已于2000年4月到期。中国药科大学开展了氯沙坦钾的产品开发，2000年国家药监局(SDA)批准作为四类新药生产。
    该药是抗高血压的一线用药，其药效强、作用时间长、耐受性好、具有极少发生干咳不良反应的优点。同时还具有对肾脏的保护作用机制。美国高血压学会第16届科学大会发表的论文进一步揭示了氯沙坦钾对2型糖尿病、肾病的良好作用。
    氯沙坦钾是默克公司3个畅销药品之一，其与氢氯噻嗪的复方制剂在欧美上市后，再次推动了该系列产品市场份额的上升。1996年其销售额为3.39亿美元；1999年销售业绩比1996年增长了近4倍，为13.85亿美元，在默克公司所有产品中排名第3位；2000年的销售额已达17.15亿美元；2001年的销售额又创新高，已达19.05亿美元，同比增长11.1％，在世界最畅销处方药中排名第19位。
    1996年，氯沙坦钾在中国获得行政保护，杭州默沙东制药公司进口分装的产品氯沙坦钾片剂，于1998年7月在我国正式上市，为《国家基本医疗保险药品目录》中乙类药品。2000年在重点城市大型医院的销售量比上一年增长了97％。2001年在上海样本医院的前100位药品中排序第45位。目前在全国的处方用药销售金额已突破1亿元，成为继舒降之之后销售额较大的心血管治疗新药之一。
▲ 缬沙坦(Valsartan；Diovan ；伐沙坦，维尔沙坦，戊沙坦，代文)　
    是第二个AngⅡ受体抑制剂，由瑞典汽巴制药和瑞士诺华公司开发，1996年获得美国ＦDA批准，首先在德国上市，其复方制剂是CoDiovan(Valsartan/HCTZ)。该品1997年在英、美、瑞士、阿根廷等国临床使用，1998年由北京诺华公司进口分装并在国内上市，尔后在日本上市。1998年在全球的销售额为2.18亿美元，2001年达11.13亿美元。
    缬沙坦是国家“九五”科技攻关项目，2000年SDA批准深圳天一时科技开发公司生产四类新药缬沙坦原料药及制剂，2001年又批准内蒙古医药高科技开发公司、北京恩泽嘉事制药有限公司生产原料药及胶囊。
▲ 厄贝沙坦(Irbesartan；伊贝沙坦；科苏；吉加)　
    厄贝沙坦是法国赛诺菲圣德拉堡与百时美施贵宝公司共同开发的产品，1997年先后在英国、德国、意大利和西班牙上市，尔后在多国上市。其复方制剂为Coaprovel(Irbesartan/HCTZ)。2000年，百时美施贵宝销售的厄贝沙坦已达3.81亿美元，同比增长了49％。赛诺菲圣德拉堡的销售额为3亿欧元，同比增长54％。
    厄贝沙坦的上市，带动了沙坦类药物格局的调整，促进了其广泛使用。2001年该产品在全球的销售额估计同比增长28％左右，两大公司的销售额达8.89亿美元。在口服非肽类AngⅡ受体抑制剂的销售排名中上升至第2位。
    厄贝沙坦为长效及强效AT1受体抑制剂，口服后迅速吸收，副反应小，比氯沙坦钾和缬沙坦的降压效果更好。该药还是欧盟首次批准用于治疗高血压、2型糖尿病、肾病患者的主要降压用药。
    该品在国内有许多科研单位与企业合作研制开发，2000年8月31日经SDA批准，浙江华海药业、海正药业、海南普利制药、深圳海滨制药、江苏恒瑞医药、扬子江药业等药厂和成都市高新区医药生物技术研究所获得了厄贝沙坦原料药及其制剂新药证书和生产批件。
▲ 坎地沙坦(Candesartan；康得沙坦)　
    是20世纪末由日本武田公司研发成功的新产品，并与阿斯利康公司合作开发，1997年底在瑞典首先上市，同年在芬兰、丹麦、英国用于临床治疗，1998年后在美、法、意、日、加拿大、西班牙、澳大利亚多国上市。1998年在全球的销售额为0.44亿美元，2000年达到5.02亿美元。
    该药以无活性的前体药酯形式口服后，在胃肠道吸收过程中完全水解，转化为活性代谢物，发挥其降血压作用。2001年日本武田公司的坎地沙坦销售额为4.16亿美元，比上年增长99.2％；阿斯利康公司的坎地沙坦销售额达4.14亿美元，也增长了41.3％。是市场预言家普遍看好的产品之一。
▲ 依普沙坦(Eprosartan；依普罗沙坦)　
    依普沙坦由史克必成公司于1997年开发成功，1998年在德国上市，商品名Teveten，国外售价400mg×100粒为94美元。该药为选择性AT1受体抑制剂，临床研究表明，其口服吸收迅速，生物利用度为13％，蛋白结合率为98％，肝肾功能不全者或饱食后服用本品，血药浓度峰值和AUC均可增加约50％，对老年病人可增加2～3倍。据Datamonitor预测，依普沙坦2010年销售收入可达6亿美元。
▲ 替米沙坦(Telmisartan/Micardis 泰米沙坦)　
    替米沙坦由德国勃林格殷格翰、葛兰素惠康开发的选择性AT1受体抑制剂，1999年3月首先在美国上市，同月在德国获准上市，2000年2月在英国上市。该药能特异性抑制AT－Ⅱ的作用，从而可完全阻滞肾素－血管紧张素系统，是抗高血压新药。上述公司还在开发替米沙坦与氢氯噻嗪的复方制剂。
    该化合物最早在1992年9月9日获得欧洲专利， 1997年在美国申请了专利，其美国专利于2014年1月7日到期，新药保护期至2003年11月10日。从临床疗效与经济学角度认为，该品对高血压病人的舒张压降低作用比氯沙坦钾或氨氯地平的作用更佳，比ACE抑制剂更安全、更理想。该药在德国每日剂量花费为1.30德国马克(0.70美元左右)，在价格上占有一定的优势。我国2001年已有替米沙坦进口，国内也已有单位作为四类新药上报临床备案。
▲ 他索沙坦(Tasosartan/Verdia )　
    美国家庭用品公司研制的新型沙坦类药物，1998年上市。该药能有效降低高血压，且在降压方面显示出量效关系，口服后易被胃肠道吸收，1小时达血药浓度峰值，半衰期为6.6小时，作用时间可持续24小时以上。